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2020年3月8日 星期日

2019-nCoV 2019新型冠狀病毒

一、冠狀病毒結構
    
冠狀病毒(coronavirinae, CoV)是一種具有外套膜(envelope)的RNA病毒,目前已發現了七種會感染人類的冠狀病毒,其中本次疫情的 2019-nCoV2019新型冠狀病毒,俗稱武漢肺炎)。[1]
    
冠狀病毒是正股不分段單股 RNA 病毒  (unsegmented, single-stranded  (+) RNA virus),也是 RNA 病毒中擁有最大基因組數量的病毒,一般長約 27  31 Kb,而 2019-nCoV 基因組長約 29.9 Kb。冠狀病毒的基因組主要紀錄數個必要及非必要的基因序列,包含棘狀蛋白 (spike protein, S)、膜蛋白 (membrane protein, M)、外套膜蛋白 (envelope protein, E)、核鞘蛋白 (nucleocapsid, N) 等(參考圖12)。

1: 2019-nCoV2019新型冠狀病毒結構。[2]

2: 2019-nCoV2019新型冠狀病毒結構。[8]

二、傳染途徑
    
病毒的主要感染途徑為侵入人體呼吸道上皮細胞。據其他不同研究顯示,新型冠狀病毒可通過包括呼吸道飛沫、飛沫形成的氣凝膠、皮膚接觸或直接接觸帶有病毒的分泌物進行傳播,可從包括眼睛、鼻腔、口腔進入人體。目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者,無症狀感染者也可能成為傳染源。儘管消化道接觸病原體也被懷疑有傳染可能,這一途徑未被證實。現有認知為新型冠狀病毒僅需96個小時左右即可在人呼吸道上皮細胞內被發現,且擁有傳染能力。
[36]

三、抗病毒藥物與疫苗研發
(一)病毒入侵機制
SARS-CoV 
棘狀蛋白 S1 辨識人類細胞上的 ACE2 (angiotensin converting enzyme 2)ACE2 2000年被發現,ACE  ACE2 都是腎素-血管收縮素系統 (renin-angiotensin system) 中的重要成員。就如 ACE 一樣,ACE2 是細胞膜上的第一型穿膜蛋白質,有巨大的胞外蛋白酶與疏水性的穿膜結構及微小的胞內結構。ACE 負責將胞外的血管收縮素 I (angiotensin I) 代謝為具有訊號功能的血管收縮素 II (angiotensin II)。而 ACE2 則扮演保護角色,進一步將血管收縮素 II 轉為血管收縮素-(1-9)。血管收縮素 II 具有使血壓升高及維持肺部功能的作用,且文獻顯示當小鼠缺乏 ACE2,會造成血管收縮素 II 累積,並透過 AT1R 傳訊導致急性呼吸窘迫症候群 (acute respiratory distresssyndrome, ARDS)
[4]  值得注意的是,當 SARS-CoV 感染宿主細胞,因為不明原因會使 ACE2 被切除,進而導致血管收縮素 II 累積。這亦可能是 SARS-CoV 而產生肺部症狀的原因之一。當病毒顆粒靠近宿主細胞,SARS-CoV-S1 會辨識並接合宿主細胞的 ACE2 或其他可能的受器。當複數個接合產生,病毒顆粒彷彿帶有吸盤的黏黏球一般貼上宿主細胞,此時細胞將會透過胞吞作用吞入含有病毒顆粒的囊泡。S2 蛋白此時可能會受到酸鹼度變化或是蛋白質型變影響,開始折疊型變,同時間 S1 被可能存在的蛋白酶剝離。逐漸將病毒顆粒與宿主細胞的距離縮短,縮短到達一定程度後會驅使融合蛋白拉開囊泡的磷脂質外膜,並與病毒外套膜融合,釋出內部核酸至胞內。在流感病毒、愛滋病毒及伊波拉病毒都能觀察到類似的機制,顯示類似機制通用於不同病毒感染中。(參考圖3



3b)下方病毒顆粒上的 S 蛋白(綠)逐漸靠近上方宿主細胞 ACE2 (紫)。(cSARS-CoV-S1 接合 ACE2。(dS2 逐漸向外摺疊並拉近病毒顆粒與宿主細胞的距離。(e)紅色的融合蛋白接合宿主細胞囊泡外膜。(fg)胞吞的囊泡外膜被撕開,並釋放紅色的核鞘進入宿主細胞細胞質中。[5]
(二)抗病毒藥物
為了抑制病毒的感染,各種有關抑制病毒顆粒接合宿主細胞的方法仍在開發中。其中策略包含透過抗體阻斷 SARS-CoV-S1 的接合位、以短鍊肽鍊阻斷 SARS-CoV-S1 等。或是透過懸浮的 ACE2 競爭病毒接合位,亦有相關研究已經證明該方法能有效減低病毒的感染。其他方法像是以病毒自身具有 S2 親和性的肽鍊防止 S2 的折疊,從而防止病毒顆粒靠近宿主細胞。該方法已經被使用在愛滋病毒的藥物開發,雖然仍無法在冠狀病毒上顯示類似的抑制效果,但仍有高度的開發潛力。
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  當然,以上的藥物開發雖然都還在測試或是假說階段,但針對 SARS-CoV 的藥物卻都可能成為對抗 2019-nCoV 的方式之一。其他像是對伊波拉病毒、愛滋病毒或其他病毒的抑制藥物都可能因為針對類似的蛋白質機械原理可能適用於本次的武漢疫情。
  最後,由於冠狀病毒共有的 RNA 辨識性 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase) 錯誤率高,使得冠狀病毒具有高突變性,也更易適應不同的宿主,SARS-CoV 就被發現逐漸適應於人類宿主中。因此,2019-nCoV 的突變與各種可能的變化都是必須被時時監測的。
[467]
    
一種新型實驗性廣譜抗病毒藥物瑞德西韋[ 3]被認為可以有效抑制呼吸道上皮細胞中SARSMERS病毒的複製。據2020年的一項研究顯示,瑞德西韋和干擾素IFNb1-b的聯合用藥對MERS有顯著療效。儘管這一藥物還在針對伊波拉病毒的三期臨床試驗中,有猜測認為它是現今對新型冠狀病毒最理想的藥物。美國被確診的第一例新型冠狀病毒患者在進入重症狀態後,醫師對他使用了瑞德西韋,經觀察發現呼吸困難的症狀有顯著改善,不再需要吸氧治療。[3]
    
 2005年,台灣研究人員發現茶黃素-3, 3-二去甲酸酯(theaflavin-3, 3-digallate)是最佳的3CLPro抑製劑,已鑑定出新的有效抑制病毒的化合物。在 2020年,韓國研究人員篩選具有抑制SARS-CoV3CLpro活性的類黃酮(flavonoid)化合物,發現草質素(herbacetin)、野漆樹苷(rhoifolin)和大蓟苷(pectolinarin)可有效阻斷3CLpro的活性,經過進行系統性分析後,建議將這三種類黃酮化合物作為模板來設計功能改進的病毒抑制劑。[8]
(三)
疫苗研發
    
 2014年,美國研究人員鑑定出會作用到MERS-CoV的棘突蛋白受體結合區域(receptor binding domain)的七種人類中和抗體(neutralizing antibody),這些抗體具有結合到棘突蛋白受體結合域的三個不同的表位抗原(epitope)及人類二肽基肽酶4dipeptidyl peptidase 4)受體的親和力,可阻斷病毒棘突蛋白與其人類二肽基肽酶4受體的結合,研究結果發現有助於MERS-CoV的清除,提供了開發單株抗體(monoclonal antibody)-免疫療法(immunotherapy)的可能性。
    
2019年,中國和沙烏地阿拉伯的研究人員鑑定幾種不同MERS-CoV分離株的棘突蛋白表位抗原,再使用免疫資訊學(immuno-informatics)的計算法來確定針對棘突蛋白的B細胞和T細胞的表位抗原,結果證明推定的抗原表位是有效的候選疫苗,具有根除和對抗MERS-CoV感染的潛力。[8]
Moderna 
一家以mRNA作為治療和疫苗的先驅研發公司,於\2020年1月23與流行病防範創新聯盟 (CEPI)宣布了一項新的合作,將開發針對新型冠狀病毒(2019-nCoV)的mRNA疫苗。根據協議條款,CEPI將生產由CEPI資助對2019-nCoVmRNA疫苗的研發。公司表示,過去四年完成六項預防性疫苗1期臨床試驗,已有來自澳洲、歐洲1000多名參與者參加了Moderna傳染病疫苗臨床研究來。六種預防性疫苗(H10N8H7N9RSV,基孔肯雅病毒,hMPV / PIV3CMV)的1期數據顯示陽性。ModernaCMV疫苗目前正在進行2期劑量選擇研究,正在進行1期研究的Moderna研究性Zika疫苗(mRNA-1893)被FDA授予快速通道資格。[9]

四、文獻來源
1.      廖英凱、羅佩琪、雷雅淇、陳亭瑋。2020。冠狀病毒能在體外活多久?如何自主健康管理?該知道的都在這裡!https://pansci.asia/archives/179490
2.      Seah, I., Su, X. & Lingam, G. (2020) Revisiting the dangers of the coronavirus in the ophthalmology practice. Eye (2020). https://doi.org/10.1038/s41433-020-0790-7
3.      維基百科。嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型。2020https://reurl.cc/M7rAVn
4.      蔡宗霖。2020。深入 SARS  2019-新型冠狀病毒(上):從病毒入侵到藥物開發。https://reurl.cc/72OrL9
5.      Beniac D.R., Booth T.F. (2010) Structural Molecular Insights into SARS Coronavirus Cellular Attachment, Entry and Morphogenesis. In: Lal S. (eds) Molecular Biology of the SARS-Coronavirus. Springer, BerlinHeidelberghttps://reurl.cc/VaKEOQ
6.     衛生福利部疾病管制署。2020嚴重特殊傳染性肺炎_核心教材_20200131.pdf https://reurl.cc/A1xkr
7.     楊惠君、陳潔。2020。【病毒密碼】2019新冠狀病毒防疫第二階段──封境焦土戰與病毒變異的賽跑。https://reurl.cc/5gerQR
8.      陳淵銓。2020CASE報科學。冠狀病毒的認識及相關藥物、疫苗的研發。https://case.ntu.edu.tw/blog/?p=34965
9.      孫和琳。20202019新型冠狀病毒】CEPI三大病毒疫苗臨床試驗之三Moderna合作2019-nCoVmRNA疫苗。國際生醫新聞。http://www.genetinfo.com/international-news/item/34077.html

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